干细胞移植治疗早发性卵巢功能不全的3项临床研究
早发性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency, POI）是指女性在40岁之前卵巢功能减退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或月经稀发）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征,停经或月经稀发至少4个月，间隔>4 周连续两次FSH >25U/L（ESHRE的诊断阈值)。
POI分为原发性和继发性，其区别在于是否患者有过自发的月经。
流行病学研究显示，40岁以下的妇女POI发病率约为1% ，30 岁以下妇女发病率约为0. 1% ，在中国POI发生率估计约1%～7%。近年来POI发生率有逐年上升的趋势，已经严重影响到育龄女性的身心健康。
POI的最大危害是对生育力的严重影响和早绝经给女性带来的近期及远期不良后果，包括：潮热、出汗、失眠、性欲降低，痴呆、心脑血管疾病、骨质疏松等慢性病发病风险明显增高，以及各种原因的早死风险增高等。
与POI息息相关的还有卵巢早衰（POF）和卵巢储备功能下降（DOR）
卵巢早衰（POF）是POI的终末阶段，是指40岁以下女性出现月经稀发或者闭经超过4个月，表现为促性腺激素水平升高（FSH>40 U/L）和雌激素水平降低（E2）水平＜73.2pmol/l，并伴有不同程度的围绝经期症状。
卵巢储备功能下降（DOR）指女性卵巢内卵母细胞减少和（或）质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低（低于0.5-1.1ng/mL），FSH水平升高。患者生育力降低，但并不强调年龄，病因和月经状态的关系。
POF的FSH诊断诊断阈值较高于POI，诊断时大多女性患者的卵巢功能已经接近完全衰竭。这也是为什么近年来妇产生殖医学专家建议将诊断POI的标准定为两次FSH水平>25 U/L（间隔4周），有利于早期发现和诊断治疗POI。
POI/POF给女性的生理功能和心理健康造成严重的不良影响，但目前尚无有效的治疗手段。
POI的病因
POI的病因复杂，遗传因素是其主要病因之一，调查显示，女性提早绝经可能受到其母亲绝经年龄的影响，此外，代谢性疾病、自身免疫性疾病、放化疗治疗、环境因素都与 POI 的发病有一定关系，但大多数POI 的病因仍然无法解释，称为特发性POI。
①遗传学因素：在POI中有10%的患者存在过早绝经家族史，包括X染色体异常及常染色体基因突变等，是POI的重要致病因素。
②自身免疫因素：据调查显示10%-30%的POI患者患有自身免疫疾病，超过30%存在免疫功能异常，5%患有免疫性卵巢炎，卵巢炎可导致部分或全部卵巢功能丧失。
③酶源因素：多组研究表明半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏，可损伤卵巢，改变促性腺激素分子的生物活性，加快卵泡耗竭，其代谢产物也会影响卵巢正常功能。
④促性腺激素及其受体异常：促性腺激素包括促卵泡生长激素(FSH)和黄体生成素(LH)，受体基因的突 变可改变配体结合亲和力，对促性腺激素产生抵抗，导致POI发生。
⑤医源性因素：医源性POI主要包括放疗、化疗和手术，另外子宫动脉栓塞、子宫内膜感染和生活习惯等因素均可能致病。
POI的治疗方式
目前，最常用的方法是激素补充疗法（hormone replacementtherapy, HRT）。该疗法虽然对POI的临床症状具有一定的缓解作用，但尚无法从根本上修复受损的卵巢, 恢复卵巢功能。而且长期HRT治疗有增加心脏病和中风风险的担忧，同时可能加剧免疫性POI患者的相关性自身免疫病的发生。
因此，探寻一种能够高效、安全地恢复卵巢功能的治疗手段是当务之急。
研究表明，MSCs通过不同机制发挥治疗潜能，可促进血管生成和细胞增殖，减少细胞凋亡，调节免疫细胞功能，诱导卵巢特异性转录因子的表达，提供生长因子和细胞因子以提高卵巢功能。
干细胞治疗POI已经应用于临床。干细胞可以卵巢内注射，也可以静脉注射后通过外周血循环并迁移到卵巢等多个组织中促进再生。
基础研究
2004年，Johnson等人在《Nature》提出“卵巢含有生殖干细胞”学说，卵巢生殖干细胞保持活跃，可以补充卵泡池，这个发现为卵巢早衰的治疗带来新的契机，也使间充质干细胞隆重登场。
2019年，美国进行了一项研究显示，脐带血干细胞在POF中已显示出令人鼓舞的再生能力。
我们来了解一下这项研究的过程，分为治疗实验和育种实验。治疗实验中，18只雌性小鼠平均分成3组，第一组为对照组（只注射磷酸盐缓冲液），第二组为化疗组（给予白消安和环磷酰胺的联合化疗，注射磷酸盐缓冲液），第三组为实验组（在第二组化疗药物的基础上，给予两侧卵巢脐带血干细胞注射），之后评估小鼠体重和激素水平。
首先看一下2周、4周、6周以及8周后小鼠的体重情况。数据显示，与第二组化疗之后体重显着减少相比，脐带血干细胞组输注干细胞后体重明显增加。
从第4周开始，输注脐带血干细胞组中的促卵泡刺激素（FSH）水平明显升高。FSH是垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种激素，主要作用为促进卵泡成熟，从而促进卵泡颗粒层细胞增生分化，使得整个卵巢长大。
育种实验入组18只雌性小鼠，重复治疗实验的步骤，手术后1周开始，将1只雄性小鼠放在同一笼中。仔细检查所得幼崽是否有异常，并在每组中对每只动物计数。
A图为每组幼崽只数，B图为每组怀孕小鼠的只数。在三个月的时间中，输注脐带血干细胞组与对照组小鼠的交配率为100%，化疗组仅为25%。输注脐带血干细胞组幼崽总数为26只，化疗组仅有2只幼崽。输注脐带血干细胞组幼崽总数虽然显著低于对照组，但是受孕率与对照组相当。
在这项研究当中，我们发现输注脐带血干细胞后，对小鼠化疗损伤的卵巢有积极地治疗作用。小鼠的体重增加，激素分泌功能良好，并且恢复生育能力。我们已经看到了脐带血干细胞治疗卵巢早衰的初步效果。
临床研究
目的：干细胞疗法在抗卵巢早衰治疗中的安全性及有效性初步研究。
方法：再生医学科研工作者在2019年8月至2020年5月间对卵巢早衰患者5例，年龄29~40岁，POI7例，年龄29∼40岁；围绝经及绝经后患者18例，其中40~50岁11例，51∼59岁7例进行干细胞移植疗法，细胞数量为10×10^7。
结果：11例POF和POI以及17例绝经综合征患者经治疗后均有月经来潮，同时在用药一个疗程后其雌激素缺乏症状如失眠、潮热、盗汗、情绪波动等症状有明显缓解，性激素水平也有明显改善，具体内容详见表1。
研究结果表明30例患者中，28例干细胞靶向治疗均获得良好的疗效，通过治疗刺激体内荷尔蒙分泌雌性激素，提高体内的雌性激素水平，减轻了更年期出现的失眠、多梦、脾气暴躁等症状，并推迟更年期的到来，仅2例患者（POF和POI各1例，年龄均为40岁以下）FSH与E2水平与对照组无显著性差别，但失眠、焦虑等症状得到改善，推测可能与其年龄和卵巢功能严重低下有关，未出现严重不良反应。
9名卵巢早衰女性（平均年龄32.2±4.8岁，）被分为三组(每组n个=3)，分别接受5×10^6、10 × 10^6或15×10^6个单位/KG的干细胞悬液移植到一个卵巢，并接受随访。
结果：参与者在随访期间未出现任何早发性可能的副作用和继发性并发症。研究者观察到4例患者的月经恢复，并持续了几个月。在15×10^6细胞组，2例在干预第二个月后恢复月经；另外2例在5×10^6和10×10^6细胞组在干预1个月后恢复月经。另外，研究者观察到4例患者的血清促卵泡激素（FSH）水平下降，低于25IU/l，持续随访期结束。
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研究人员选取10名特发性卵巢早衰患者，平均年龄为26-33岁，在爱资哈尔大学医院接受间充质干细胞（MSC）移植。来自骨髓的MSC制剂通过腹腔镜注射到卵巢中。结果显示，移植后2例（20%）3个月后恢复月经，其中1例（10%）11个月后怀孕并健康分娩足月婴儿。
结果：移植后10个月，一名患者的卵巢储备评分（EORS）在治疗前为0，治疗后发现为7。另一例患者的经期EORS治疗前为0，治疗后为5。2例经期子宫内膜萎缩后出现局灶性分泌改变。
该项目中出生的宝宝“Zeinab”是世界上第一个通过干细胞治疗卵巢早衰后诞生的宝宝，38周，3.3公斤重。
图示：OCT4干细胞标记的局灶性强腺体免疫组化表达为棕色细胞质染色（X1000）
表7：干细胞移植孕妇的基本资料：女患者30岁，13岁初潮，18岁卵巢早衰，闭经12年；
表8：表示孕妇在干细胞移植前、1个月、2个月、6个月和10个月的激素水平状态。
FSH促卵泡激素；LH促黄体生成素；E2雌二醇；AMH抗缪勒管激素。
此表为干细胞移植前后孕妇HP,IH,ESS,RORS情况
此图为该孕妇生产的健康女婴，重3.3KG
综上所述
POI可导致低雌激素相关症状及不孕，给患者身体和精神造成极大压力。由于POI病因复杂且不明确，目前尚无有效针对不孕的治疗，患者早诊断早治疗，这样不仅可以缓解临床症状、延缓病情发展，甚至可恢复卵巢功能。干细胞治疗为POI患者恢复生育能力开辟了新的治疗途径。
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