生物工艺技术转移的复杂性和应对措施 - Part II
本文节选自“Unraveling the Complexities of Technology Transfer”，由于水平有限，详细内容，请参考原文或往期推送“生物工艺技术转移的复杂性和应对措施”。
技术转移期间的变更
在技术转移过程中进行更改是“诱人”且常见的，但其影响需要仔细管理 - 而不仅仅是出于监管原因。
规模放大：规模放大很常见，尤其是在早期临床阶段。初看起来，它可能不被认为是一种变化，因为大多数相关的工艺都可以用与规模无关的方式来描述。然而，实践和理论表明，在规模放大的过程中，许多因素都会发生变化。对它们的适当讨论超出了我的文章范围。可以这么说，困难往往来自流体动力学和液流状态，即使在一个数量级的放大范围内也会发生巨大变化。这会改变质量传递、混合，有时还会改变剪切。
好消息是，可以通过逐步扩大规模来轻松解决规模放大的困难，最终以工程运行结束。然而，单从小规模实验中很难发现这些问题，解决问题也很困难。设备设计的重大变化可以归入放大的范畴。
变更：尽管有一些重叠，但变更大致可分为三种类型，适用于上游和下游工艺以及分析方法，即有意的、诱发的和隐藏的变更。
有意的变更是那些与接收站点选择无关而决定做出的改变：例如，引入工作细胞库，增加或显著优化纯化步骤，增加或更换分析方法。
诱发变更是技术转移本身产生的实质性修改。它们在很大程度上取决于接收站点的选择。此类调整包括使用深层过滤器或微滤过滤器代替离心机进行初步分离、在层析步骤中引入多个循环或改变层析柱的直径，以及实施中间体的冻融步骤以适应现场组织。一些与设备相关的工艺参数变化属于这一类。尽管勤奋的团队会及早发现它们，但可以在转移计划的任何时候识别引起的变化。
隐藏的变更通常很小，只有通过对两个站点的工艺进行详细比较才能发现。有些变化从未曝光，或者只是偶然。考虑原材料特性的变化、与设备设计相关的变化（罐的纵横比以及泵和叶轮类型）、时间差异（加热/冷却、混合和储存）以及培养基和缓冲液制备细节的变化。
有意和诱发的变更几乎总是需要监管告知，并应采用特定的变更控制措施进行处理。对于隐藏的变更，情况则并非如此，通常可以通过“一揽子”方法进行管理。有意和诱发变更之间的区别在于前者是由发起方所选择的，而后者是选择接收站点的结果。隐藏的变更也取决于接收站点的条件，但不可能全部消除。
有意和诱发的变更都相对适合结构化的实验方法和风险管理。这些变更的后果与本质上就困难的工艺所带来的后果非常相似：它们需要更精细的程序，重视两个站点的经验和知识，并需要出色的知识转移。
隐藏的变更可能难以处理。如果什么都不做，它们将一直隐藏起来，直到为时已晚，但过分强调追踪它们会浪费宝贵的资源。然而，我们都经历过一些小的工艺变化，产生了不良影响。
建议进行风险识别和评估。隐藏的变更可以通过头脑风暴、使用清单、检查参数列表、使用“鱼骨图”或6M 方法，以及执行工艺梳理来识别。工艺梳理（或工厂适合性分析）通过一个专门的团队，尽可能详细地把将在新工厂中执行的工艺可视化，并系统地识别工厂之间的差异。一旦确定，就可以使用典型的风险分析工具评估变更的可能影响，并采取行动。这些往往是减轻而不是纠正。通常，隐藏的差异与接收方站点的运营有关，因此难以逆转。
处理任何类型的变更都需要时间，并且需要一个由来自两个站点的成员组成的联合团队。起初，这似乎是一种限制，但进行深思熟虑的分析和定义方法可能是在站点之间建立团队的有力手段。一个联合团队还为工艺信息的展示和共享提供了一个论坛。
提供方和接收方站点的文化差异
图 3 说明了两个站点之间的文化差异所带来的障碍。发起方和接收方站点通常代表不同的组织，并且它们可以在地理上相距较远，通常在不同语言的国家/地区。他们的企业和社会文化很可能会有所不同。这包括不同的程序、习惯、行为、期望和规范，甚至思维方式。在技术转移过程中，必须将两种不同的思维方式结合在一起，然后进行调整以及令人满意的沟通。团结既是技术转移成功的先决条件，也是成果。
沟通对技术转移至关重要，这是不言而喻的，但仍然值得探讨其中的原因。除了一些物质元素（例如细胞库和参考标准）之外，唯一实际传输的是信息。这完全取决于沟通。技术转移的复杂性也是一个因素，因此信息（无论是发送还是接收）的时间、准确性和完整性都是必不可少的。信息有多种形式，从相对容易沟通（例如，缓冲液成分）到更难（控制分子的关键质量属性）。
技术转移期间共享信息的性质和形式可能是另一篇文章的主题。尽管如此，许多技术转移信息是潜在的而不是明显的，部分原因是提供了太多来源（例如，所有开发报告）可能会弄巧成拙，部分原因是只有在提出正确的问题时才会出现针对性的答案。
地理距离（用旅行时间或成本而不是英里来衡量）是一个明显的障碍，信息技术(IT) 可以帮助进行谈判。然而，面对面的接触是无可替代的，尤其是在文化差异很大的情况下。在技术转移期间进行面对面会议不仅可以为项目带来益处，也可以为合作带来益处。
不应低估语言障碍。即使每个人都说“机场英语”，这仍然是一种容易引起各种误解的肤浅表达方式。流利的说话者可能没有意识到他们没有被理解。而那些能力较弱的人可能会害羞地说他们不理解。在这种情况下，幽默可能会被误解，微妙之处可能会丢失。
文化特征很重要，因为它们决定了反应、情绪和最终的参与。这些特征将在紧张和冲突时期出现，这在技术转移过程中是不可避免的，因为正在管理不同的利益。在更合理的层面上，企业差异意味着方法和程序可能不同。发起方和接收方都有偏差程序，但他们可能对偏差进行不同的分类。类似的陈述适用于所有过程，并且累积效应可能非常大。
显然，文化差异越大，技术转移就越具有挑战性。但是有一些方法可以解决差异。结构化的沟通是一个好的开始。已经提到了面对面会议的重要性，它们可以采取不同的形式：项目和业务会议、演示、研讨会，甚至团队建设活动。无论是通过专家之间或团队之间的一对一互动，一起工作至关重要。面对面的互动建立信任、关系和理解；使团队能够了解彼此的程序；促进信息流通。所有这一切都需要时间，但这些时间是值得花的，并且可以发挥作用 - 例如，通过进行联合风险评估。
分析复杂性以改善技术转移
我已经确定了复杂性的几个来源，并详细分析了三个：产品生命周期阶段、项目变更和文化差异。但是，识别复杂性如何改善技术转移呢？首先，必须对复杂性标准提出两点。一方面，它们通常不是独立的。例如，技术成熟度的必要水平取决于药物的生命周期位置。然而，以这种方式分析转移项目有助于识别重要的和容易发生风险的因素。第二点是复杂性标准在技术转移过程中相互加剧，因此它们的累积效应往往比单纯的累加效应更糟糕。想象一下，通过几个微妙的关键分析，将一个复杂的工艺转移到一个对您的技术完全不熟悉的站点以及一个以不同思维方式运作的团队。
沿着复杂性的不同维度考虑技术转移在几个方面是有帮助的。这样做可以为接收站点（或合同制造商）的选择生成明确的标准。发起方不应将他们的查询限制在工艺适合度和批次成本上。某些站点更适合早期项目，而其它站点则更适合后期项目。文化契合度 - 或合作能力 - 可能是最重要的标准。虽然很难预先评估，但幸运的是可以改进。
分析复杂性有助于制定项目转移计划。项目要素将在很大程度上取决于转移范围和技术复杂性、变更的数量、产品的生命周期位置以及要交付的信息范围。项目固有的风险将取决于这些维度以及上面探讨的其它维度（例如，发起方/接收方的成熟度和文化差异）。
复杂性标准有助于描述转移计划的两个主要组成部分。信息包是一个方面：它的内容、形式和传播载体。另一个是GMP生产之前的实验项目，其范围可以从实验室实验到全面工程运行。
因为它识别了重要的转移特征，所以复杂性分析允许针对特定情况定义和定制项目。我在上面给出了一些说明性的元素：例如，根据生命周期位置调整项目，识别和管理变更，以及促进富有成效的互动。复杂性标准塑造信息包和实验计划的方式值得进一步关注。
原文：T.Chattaway, Unraveling the Complexities of Technology Transfer. BioProcess International, 2022.
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