细胞 & 基因治疗生物工艺：对更好的工艺控制、专业知识以及CMO的需求
本文节选自《Cell & Gene Therapy Bioprocessing: Demand For Better Process Control, Expertise & CMOs》，详细内容，请参考原文。
细胞治疗和基因治疗病毒载体的制造能力仍然短缺。从我们的研究 (包括对开发人员的采访)来看，目前存在着不断恶化的产能危机。BioPlan Associates, Inc.每年对生物制药制造专业人员进行调查，并发布产能和其它行业关注的数据。这项调查已进行了18年，包括147份终端用户的反馈，还提供了来自全球101家供应商的信息输入。今年，我们发现行业继续要求供应商在关键领域提供创新的解决方案，但这些解决方案往往发展缓慢。
生物工艺：当前状态
细胞和基因疗法的开发和市场才刚刚开始，但已经出现了生产规模不足和生产能力不足的问题。
虽然已经有一些新的细胞和基因治疗产品被批准，但这些产品通常针对罕见病，甚至超级孤儿疾病。目前，大多数正在生产的管线产品仍然是自体性的 (为个别患者定制)，少数一些是异体的 (每批生产多个患者剂量)。
目前有超过1000种此类产品正在进行临床试验，因此有一个健康的管线，其市场预计将迅速增长。但这些行业 (包括研发规模) 的增长速度超过了生物工艺产能、供应、基础设施和培训所能跟上的速度。
BioPlan预测，细胞和基因治疗的产能相对于目前的产能，在未来五年内将需要显著提升，才能满足临床生产的需求，这表明了细胞和基因治疗的快速增长。尽管细胞和基因治疗目前的产能需求相对较小 (与主流生物药，如单克隆抗体，相比)，但仍有大约5倍的产能不足(如果可能，预计将需要当前产能5倍的产能)，特别是CMO。这造成了生产瓶颈和管线开发的延迟。
细胞和基因疗法制造的固有问题往往源于每批生产的患者治疗相对较少的事实。
对于基因治疗，目前需要大量的基因治疗病毒载体，以进行有效治疗。与细胞疗法相比，病毒载体目前的生产规模更大，但由于大量载体存在缺陷 (无功能性)，即使是2000 L的生物反应器输出，每次生产或每批次生产通常只能治疗数十或数百名患者。相比之下，一个2000L的生物反应器仅以3 g/L运行，每次运行就可以产生6 kg产品，假设这是一个需要100mg高剂量的单克隆抗体产品，一次2000 L的运行可以产生6万剂。除非细胞/基因治疗生物工艺技术的优化很快取得进展，否则如果这些产品被用于治疗罕见病和孤儿病以外的疾病，将很难满足患者的需求。
许多细胞治疗生物工艺的状态仍然相当基础，包括:
大多数生物工艺操作都是手动的，比如手动移液;
开放式系统的使用仍然很常见 (例如，使用通风安全柜);
很少有平台化工艺被使用;
在使用的生物工艺中有很高的多样性以及很低的一致性;
为细胞治疗而定制的设备有限;而且,
缺乏自动化。
此外，即使异体细胞产品生产 (单个批次治疗多个患者) 预计将变得更加普遍 (相对于自体个性化制造)，只有针对有限数量的患者的治疗药物将能够被制造。
基因治疗病毒载体生物工艺目前比细胞治疗先进得多，因为病毒载体制造与主流的重组制造相当类似，包括使用常见的封闭式一次性使用系统。哺乳动物细胞培养生产腺相关病毒(AAV)或其它病毒载体时，使用大多数相同的生物工艺步骤和设备，包括从小规模到大规模的主流生物工艺。与细胞疗法相比，基因治疗病毒载体在大规模生产上仍然容易得多，已有几家公司将规模扩大到了1000– 2000L的生物反应器。然而，总的来说，由于来自细胞培养的大多数病毒载体是不完整的或有其它功能性缺陷，就像细胞疗法一样，治疗更多患者的唯一选择仍将是规模扩展，增加并行运行的生产线和设施，而不是规模放大。
为了说明细胞和基因治疗生物工艺的相对早期状态，以下数据显示了今年增加的一个新调查问题的结果，该问题是“你期望如何商业化生产你的[细胞或基因]疗法?”
表1：关于“贵公司期望如何商业化生产[细胞或基因]疗法”的调查答复?
技术 | ＜30L | 30-90L | 100-499L | ≥500L |
细胞治疗 | 20.0% | 21.3% | 21.3% | 20.0% |
基因治疗 | 15.8% | 22.4% | 22.4% | 25.0% |
只有20 - 25%的公司计划以>500 L的规模进行商业化生产，这表明细胞和基因治疗开发商目前“自我抑制”的程度，为产量设定了较低的目标，主要是因为目前的产品开发是为了治疗“少数”患者。到目前为止，绝大多数基因治疗开发商最多在200或500 L的规模下工作，只有少数已经扩大到2000L的生物反应器。少数人(不到一半的受访者)希望在≥100 L的规模下进行商业生产。但是，即使是2000 L规模，通常也只能生产出足够几百个 (或少数几个) 病人的载体，基因治疗就像细胞治疗一样，生产也同样需要规模化，许多生产线在世界各地平行运行。细胞和基因治疗商业化生产的一般方法将是大规模的扩展，只有15%的人表示希望拥有一个“全球单一设施”。
生物工艺需要什么?
当然，需要更多的产能 - 更多的生产线和设施。但是生物工艺还涉及到有很多其它需求。图1所示为受访者对“细胞和基因治疗制造中最需要的改进” (系统、平台、基础设施等)的回答。统计显示了当前被提及最多的选择，以及2019年和2020年的结果，显示了被提及最多的需求的增长趋势。
图1：选择选项：“细胞和基因治疗制造最需要的改进”
今年，2021年，被提及最多的前六个回答是：
更好的工艺控制/自动化
雇佣更多具有细胞/基因治疗制造专业知识的员工
更多的CMO选择，包括商业化生产
更好的细胞或载体/病毒分析测试方法
模块化的生产设施
更多的CMO选择，包括临床生产
从许多方面来看，这些排名前几位的回答要么与对更好的知识 (自动化、生产专业知识、分析测试) 的需求有关，要么与更多的产能 (临床和商业化生产更多的CMO选项，更模块化的设施) 有关。注意：对CMO的需求被引用了两次，包括用于商业化和临床生产。
下面将简要讨论最常被提及的三个需求。
更好的工艺控制/自动化
正如调查结果显示，自动化是细胞和基因治疗生物工艺最需要的改进。事实上，很难想象细胞产品的长期未来市场，除非更多的自动化能够应用于更大的市场，包括从目前占主导地位的自体产品生产转向异体治疗产品的生产。
自动化尤其需要提供生产的数字记录 (监管机构的要求将日益提高)；支持更一致、更好的生物工艺标准化；提高工艺开发和商业化产品生产的速度；降低生产成本(至关重要)；并支持PAT、QbD和其它生物工艺质量改进项目。目前，细胞治疗需要人工处理细胞，以生产用于单个患者的治疗产品的方法并不少见。
即使有了高效的平台化工艺，也需要广泛的自动化来支持商业化生产，特别是如果细胞疗法将治疗罕见病或孤儿病以外的疾病时。
尽管通常使用常见的设备和工艺，但病毒载体的生产，与细胞治疗一样，需要易于实施/适应性强的生产平台技术，此外，目前的方式也缺乏自动化。这包括传感器和仪器。例如，如何实时检测病毒载体的数量和产量，如何确定完整病毒与功能性缺陷病毒，等等?
增加员工和专业知识
这份年度调查还显示，招聘员工，尤其是那些渴望拥有制造业相关专业知识的员工，变得越来越困难。细胞或基因治疗通常需要相当多的专业知识。特别是细胞疗法，几乎全部是人工操作，开发商承认，他们通常必须使用资历过高的人员，例如博士级别的，来进行几乎所有的生物工艺步骤。知识渊博和经验丰富的员工是任何生物制药开发商或制造商最关键的资产，特别是在这样新的、快速增长的领域。
生物制药生产是非常专业的工作，这种技能不会在大学里教授，而需要实践经验。具有细胞疗法和病毒载体生产经验的工作人员仍然稀少，随着这些部门的增长，相对于需求的稀缺趋势预计还将大幅增加。
进入这些领域的公司，包括开发商和CMO，都在争夺有限的有经验员工。一些公司(更聪明的公司)意识到了对员工的专业知识的迫切需求，会对相关的员工进行“储备”，尽快雇佣他们，这项工作往往在他们的工厂上线之前就已开展。这是一种防御性的做法，因为我们知道，如果不这样做，竞争对手肯定会抓住那些最有知识和/或最有实践经验的人，而不拥有具备相关经验的员工，开发项目就毫无价值。
更多的CMO
到目前为止，相对于需求，能提供重要的细胞和/或基因治疗生物工艺服务的CMO不多。随着更多的细胞和基因治疗产品进入全球市场，更多的CMO正在进入该领域，预计在未来几年，数量和强度将会增加。CMO尤其需要能够提供细胞和基因治疗的生物工艺服务，这是目前行业内的首选。
例如，BioPlan的研究表明，≥90%的细胞和基因治疗开发商更倾向于外包所有或大部分产品的生产，包括临床和商业化。然而，由于缺乏具备相关能力和专业技术的CMO，迫使越来越多的开发商决定在内部生产，CMO选项根本不现实。这包括CMO开始新的细胞/基因治疗项目的平均等待时间≥18个月。越来越多的公司开始预订CMO的时间和产能，甚至已经排到数年之后。
目前，是产品开发商，而不是大学、CMO或其它机构，开发并拥有大多数细胞和基因治疗生物工艺技术，且相对来说，很少分享或销售/授权他们的专利技术。就像在大多数新制药领域一样，大多数产品的开发商都是小公司，很少有设备和知识渊博的员工来进行自己的生物工艺，特别是在GMP阶段。这些公司实际上别无选择，只能使用CMO。
而且，大多数大型公司参与者也更愿意将他们的细胞或基因疗法生产外包给CMO，即将相关专业设施、专业知识、生物工艺平台等的时间和投资密集型开发工作留给其它人。
除了需要开发更多的产能和各种目前缺少或短缺的选项(如上所述)外，这些行业的CMO还需要在现有技术中进行选择，进一步完善现有技术，并将这些技术转让给客户。这包括CMO需要采用开发商/客户公司平台，开发自己的技术，并更广泛地提供、许可、转让和支持更先进的生物工艺。
原文：R.A.Rader, E.S.Langer, Cell & Gene Therapy Bioprocessing: Demand For Better Process Control, Expertise & CMOs. Bioprocess Online, 2021.
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