首个碱基编辑通用型CD7 CAR-T临床试验公布I期中期数据

近期，来自伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的Waseem Qasim教授与Robert Chiesa博士和大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的骨髓移植/ CAR-T团队合作在《The New England Journal of Medicine》期刊上发表重要研究成果——Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia。这是一项采用碱基编辑（Base Editing，BE）技术开发的CD7 CAR-T细胞疗法，用来治疗复发/难治的儿童急性T细胞白血病（R/R T-ALL）的I期临床试验（ISRCTN15323014）。该研究是碱基编辑技术的首次人类应用，得到了 the Wellcome Trust 和英国国家健康研究所（NIHR）的支持。

研究中期数据表明，2名受试者在输注了通用型CD7 CAR-T（CD52、CD7和TRBC同时失活）异体干细胞移植后，获得了持续缓解的疗效；另有1名受试者由于真菌感染并发症导致死亡。该试验结果初步支持碱基编辑的通用型CAR-T在儿童T-ALL中继续进行研究，发生的不良副作用以及潜在的并发症风险为后续的临床试验探索提供了充足经验和处置预案，严重不良事件包括细胞因子释放综合征、多系血细胞减少和机会性感染。

碱基编辑（Base-Editing）是由CRISPR引导的胞苷脱氨作用介导的一种核苷酸高度精确地转化为另一种核苷酸，而不产生DNA断裂的技术。因此可以达到编辑基因的目的却不会诱发易位和其他染色体畸变，非常适合对T细胞的工程化改造。研究者首先使用慢病毒转导健康的志愿者供体T细胞，以表达对CD7（CAR7）具有特异性的CAR——CD7是一种在T-ALL中表达的蛋白质；然后使用碱基编辑编码CD52和CD7受体以及αβ T细胞受体的β链的三个基因失活，来达到逃避淋巴细胞消耗血清疗法、CD7 CAR-T细胞自相残杀和移植物抗宿主病的目的；将单剂量的碱基编辑CD7 CAR-T移植到三名复发性白血病儿童体内，研究该疗法的安全性。

第一位患者是来自莱斯特的13岁的女孩Alyssa，她在同种异体干细胞移植后复发了T-ALL，在输注单剂量碱基编辑CD7 CAR-T后28天内检测到分子水平的疾病缓解。然后，她接受了来自原始供体的低强度（非清髓性）同种异体干细胞移植，并成功进行了免疫重建和持续的白血病缓解。

第二名青少年在类似的时间段内清除了白血病，移植后现正在家中康复。然而，虽然第三个孩子对CAR-T细胞疗法有反应，但因严重感染导致病程变得复杂，他的家人接受临床团队的建议转向姑息治疗。

Waseem Qasim教授一直是使用创新基因编辑技术开发新的CAR-T细胞治疗方法的先驱，“很高兴能够看到来自多个团队的长期工作成果被用于新的治疗方法。我们需要更多的随访和治疗更多的患者，以了解它可能如何影响长期治疗。”

▲ 图片来源：https://www.ucl.ac.uk/

Robert Chiesa博士说：“在诸如此类的临床试验中，受癌症影响的儿童能够获得创新疗法的治疗是非常重要的。像GOSH这样的研究型医院为开发实验方法提供了理想的环境，这些方法可能会为预后非常差的儿童带来希望。”

▲ 图片来源：https://www.ucl.ac.uk/

研究人员使用了来自Anthony Nolan的健康供体T细胞。这项临床试验仍在进行，计划招募多达10名接受常规白血病治疗方案失败的儿童患者。

来源：医麦客